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Problematiche comuni di diagnosi tempestiva per le malattie rare metaboliche invalidanti. l'esempio di XLH e LSD

RAZIONALE

Le Malattie Metaboliche Ereditarie sono causate dall'assenza o dalla carenza di uno degli enzimi intracellulari deputati alla produzione di energia nell'organismo, l'alterazione del gene causa l'assenza dell'enzima con conseguente riduzione della produzione di energia.

Lo screening neonatale non invasivo è lo strumento di prevenzione fondamentale, in ragione dell'individuazione precoce della patologia che consente un intervento tempestivo, fondamentale per migliorare la qualità di vita del paziente e per ridurre i rischi di mobilità, disabilità e di mortalità almeno nei casi in cui siano già disponibili terapie.

Attualmente l’ipofosfatemia X-Linked (XLH) e le malattie da accumulo lisosomiale (LSD) non rientrano tra le 40 patologie rare per le quali è previsto lo screening neonatale. Il Convegno intende stimolare il dibattito tra tutti gli attori di sistema, per individuare un adeguato percorso gestionale che, a partire dalla diagnosi precoce, consenta un effettivo monitoraggio dei pazienti, dall' età pediatrica all' età adulta, garantendo loro l'accesso alle più opportune soluzioni innovative.

ISCRIZIONE

Per partecipare all’evento è necessario accreditarsi presso la Segreteria organizzativa, scrivendo all'indirizzo email Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo. 

 

 

 

 

 

SCREENING NEONATALE

 

Che cosa è lo screening neonatale?

Lo screening neonatale è uno dei più importanti programmi di medicina preventiva pubblica che permette di identificare precocemente patologie gravi e rare.

Dal 1992 questo test viene eseguito gratuitamente su tutti i neonati tra la 48° e la 72° ora di vita direttamente nell’ospedale di nascita (Legge 104/1992, art.6).  Nel 2016 è entrata in vigore una legge che prevede che ogni nuovo nato in Italia debba essere sottoposto gratuitamente a poche ore dalla nascita allo screening neonatale esteso (SNE) o screening neonatale metabolico allargato (Legge 167/2016), con lo stesso prelievo di sangue effettuato per lo screening neonatale classico, permettendo di identificare circa 40 patologie metaboliche congenite (Tabella 1).

In Italia, purtroppo, solo alcune Regioni effettuano screening neonatale esteso obbligatorio per legge e in poche altre sono attivi progetti pilota. Nel 2016, solo il 53% dei neonati è stato sottoposto a screening neonatale esteso (il 53% nel 2016).

A cosa serve?

L’identificazione di tali patologie nei primi giorni di vita è essenziale per intervenire in tempo ed evitare conseguenze gravi sulla salute nel neonato. Infatti, la diagnosi precoce di queste malattie permette un intervento terapeutico farmacologico e/o dietetico, finalizzato alla prevenzione dei possibili danni all’organismo del neonato dandogli una speranza di cura e di vita normale. Per molte malattie infatti, l’intervento precoce può aumentare sensibilmente l’efficacia delle terapie e dei trattamenti, migliorando la qualità di vita di questi pazienti e permettendo una notevole riduzione dei costi socio-sanitari.

Quali malattie sono incluse nello screening?

Il programma permette l’analisi contemporanea delle acilcarnitine e degli aminoacidi e consente, con una singola analisi, l’identificazione precoce in epoca neonatale di alcune patologie metaboliche ereditarie che comprendono acidurie organiche, aminoacidopatie e difetti della β-ossidazione degli acidi grassi.

Le patologie incluse nel pannello di screening esteso sono molto diverse; la gran parte soddisfa pienamente i criteri di inclusione nello screening, mentre altre hanno caratteristiche tali per cui non tutti i criteri di inclusione  sono completamente soddisfatti ma condividono gli stessi marcatori biochimici. Inoltre esistono delle patologie estremamente rare che possono essere identificate occasionalmente, che hanno rilevanza clinica ma per le quali non si hanno evidenze sufficienti per definire l’affidabilità dello screening neonatale.

Unmet need nello screening neonatale

È indubbio che la scelta delle malattie da includere nello screening deve essere sottoposta a revisione periodica sulla base dei dati epidemiologici e sull’analisi delle evidenze scientifiche raccolte.

A partire dagli anni '90, i programmi di screening in Italia si sono sempre più arricchiti permettendo di passare da tre malattie (fenilchetonuria, ipotiroidismo congenito e fibrosi cistica) a trenta; nell’ultimo decennio la ricerca si è estesa a circa quaranta difetti. Tuttavia sono ancora molte le malattie che non sono incluse nel pannello di screening.

Ad esempio, se si prendono in considerazione le malattie da accumulo lisosomiale, che hanno un’incidenza complessiva di un caso ogni 1.500-1.700 nati vivi, esistono i test per rilevare ben 6 deficit enzimatici ed effettuare la diagnosi della malattia di Pompe, della malattia di Gaucher, della malattia di Fabry, della malattia di Niemann-Pick (tipi A e B), della malattia di Krabbe e della malattia di Hurler. Tuttavia, tali test non sono inclusi nello screening neonatale e i programmi sono limitati solo ad alcune Regioni (Toscana e Veneto).

Per quanto riguarda le immunodeficienze gravi combinate (SCID), condizioni ereditarie che interessano ogni anno circa 5000 bambini in Italia, l’immunodeficienza severa combinata da deficit di adenosina deaminasi (ADA-SCID), autosomica recessiva, è una delle forme più frequenti, rappresentando fino al 20% dei casi complessivi di SCID. Nella forma tipica la carenza dell’enzima è diagnosticabile alla nascita e il grave deficit immunologico si accompagna a disturbi cognitivi, sensoriali e alterazioni scheletriche. Anche in questo caso, un semplice test potrebbe permettere un trattamento precoce e quindi garantire una buona qualità di vita ai pazienti.

Infine le leucodistrofie, che hanno una frequenza di un caso ogni 17.000 nuovi nati e di cui esistono diversi fenotipi con esordio in momenti diversi della vita, tutti accomunati da un grave danno a livello del sistema nervoso centrale e periferico. Le leucodistrofie hanno ottime possibilità di cura con il trapianto di cellule staminali e/o la terapia genica. È pertanto veramente importante avere la possibilità di individuarle con lo screening neonatale in tempo utile prima del danno d’organo, evoluzione naturale di queste malattie.

 

Tabella 1. Malattie metaboliche incluse nello screening neonatale

Acidemia 3-idrossi 3-metil glutarica

Acidemia glutarica tipo I e tipo II

Acidemia isovalerica

Acidemia metilmalonica CblA, CblB e Mut

Acidemia metilmalonica con omocistinuria (CblD) e (CblC)

Acidemia propionica

Acidemia argininosuccinica (deficit di argininsuccinato liasi)

Aciduria malonica

Acidurie 3-metil glutaconiche

Argininemia (deficit di arginasi)

Citrullinemia tipo I (deficit di argininsuccinato sintetasi) e tipo II (deficit di citrina)

Deficit di carnitina/acilcarnitina traslocasi

Deficit del trasporto della carnitina

Deficit della proteina trifunzionale mitocondriale

Deficit di 2-metil 3-idrossibutirril-CoA deidrogenasi

Deficit di 2-metil butirril-CoA deidrogenasi

Deficit di 3-idrossi-acil-CoA deidrogenasi a catena lunga

Deficit di 3-idrossi-acil-CoA deidrogenasi a catena media/corta

Deficit di 3-metilcrotonil-CoA carbossialsi

Deficit di acil-CoA deidrogenasi a catena media

Deficit di acil-CoA deidrogenasi a catena molto lunga

Deficit di acil-CoA deidrogenasi a catena corta

Deficit di Beta-chetotiolasi

Deficit di Carnitina palmitoil-transferasi di tipo I e di tipo II

Deficit di glicina N-metiltransferasi

Deficit di isobutirril-CoA deidrogenasi

Deficit di metionina adenosiltransferasi

Deficit di S-adenosilomocisteina idrolasi

Deficit multiplo di carbossilasi

Deficit della rigenerazione del cofattore biopterina

Deficit della biosintesi del cofattore biopterina

Difetto di biotinidasi

Fenilchetonuria

Galattosemia

Iperfenilalaninemia benigna

Malattia delle urine allo sciroppo d’acero (MSUD)

Omocistinuria (deficit di CBS e deficit severo di MTHFR)

Tirosinemia tipo I, II e III

Tabella 2. Malattie non incluse nello screening neonatale

Malattie metaboliche

malattia di Pompe

malattia di Gaucher

malattia di Fabry

malattia di Niemann-Pick (tipi A e B),

malattia di Krabbe

malattia di Hurler

Immunodeficienze gravi combinate (SCID)

deficit di adenosina deaminasi (ADA-SCID)

Leucodistrofie

leucodistrofia metacromatica

 

L’XLH

L'ipofosfatemia legata all'X (XLH) è una malattia ereditaria caratterizzata da bassi livelli di fosfato nel sangue. L’XLH è causata da mutazioni nel gene PHEX coinvolto nella regolazione della quantità di fosfato nel corpo. Le mutazioni in questo gene portano ad una aumentata concentrazione della FGF23, una proteina che regola il riassorbimento del fosfato nei reni, il cui eccesso riduce la quantità di fosfato riassorbita dai reni, portando a ipofosfatemia.

I sintomi dell’XLH possono variare in base alla gravità della malattia: alcune persone presentano solo ipofosfatemia, mentre altri hanno sintomi gravi quali rachitismo e malformazioni.

In molti casi, i sintomi si manifestano entro i primi 18 mesi di vita, quando un bambino inizia a pesare sulle gambe. I primi sintomi possono includere uno sviluppo osseo anomalo (che porta a piegamenti o torsioni della parte inferiore delle gambe), statura bassa e/o un rallentamento del tasso di accrescimento. Altri sintomi che possono essere presenti precocemente o possono svilupparsi negli anni includono:

  • rachitismo
  • dolore osseo
  • dolore e debolezza muscolare
  • problemi nella deambulazione
  • dolori alle articolazioni causati da calcificazione di tendini e legamenti
  • sviluppo anormale dei denti
  • ascessi e/o dolore dentale

Diagnosi

L’XLH viene solitamente diagnosticata durante l'infanzia sulla base di: esame fisico, esami del sangue, test di imaging (raggi X) e storia familiare. I fattori specifici considerati per la diagnosi includono:

  • lento tasso di accrescimento
  • notevole inchinarsi delle gambe e/o altre anomalie scheletriche
  • bassi livelli di fosfato e alti livelli di FGF23 nel sangue
  • mancanza di risposta dei livelli di fosfato al trattamento con vitamina D
  • perdita di fosfato nei reni

È disponibile anche un test genetico per XLH che può confermare la diagnosi se viene identificata una mutazione del gene PHEX.

Trattamento

L’XLH richiede la somministrazione di supplementi di fosfato e alte dosi di vitamina D (calcitriolo) necessarie all’accrescimento delle ossa.

Nei bambini, il trattamento di solito inizia al momento della diagnosi e continua fino a quando le ossa smettono di crescere. L'obiettivo principale del trattamento per gli adulti è quello di aiutare a migliorare il dolore.

Altri trattamenti utilizzati nell’XLH, a seconda dei sintomi e della gravità, possono includere:

  • supplementazioni di ormone della crescita per migliorare la crescita nei bambini
  • chirurgia correttiva per fissare gambe arcuate o piegate
  • trattamento per riparare le anomalie craniche, come la fusione prematura delle ossa del cranio (sinostosi)
  • procedure dentali per il trattamento del dolore nei denti e nelle gengive

DATA: 6 Novembre 2018

SEDE: Roma, Palazzo Theodoli Bianchelli, Camera dei Deputati, Piazza del Parlamento 19 - Mappa

SALA: Nilde Iotti

ACCREDITO STAMPA: Per accreditarsi occorre scrivere a Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.

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